Teoretická část předložené diplomové práce se zaměřuje na farmakologicky významné látky, které ve své struktuře obsahují benzodiazepinový či oxazinový skelet. U běžně užívaných léčiv je dále popsán jejich účinek na lidský organismus, stejně tak jako obecné metody jejich syntézy. Praktická část se zabývá syntézou derivátů 1,4-benzodiazepinů a oxazino[3,2-c]chinolin-5-onů, přičemž obě navržené syntetické metody vycházejí z totožných chinolin-2,4-dionů. Za účelem dosažení požadovaných derivátů benzodiazepinů byla v průběhu reakcí využita intramolekulární přeměna chinolin-2,4-dionů na 1,4-benzodiazepiny, která byla vyvolána účinkem 1,1,3,3-tetramethylguanidinu v prostředí ethanolu. Pro přípravu oxazinu bylo využito působení silné báze, která vyvolala cyklizaci postranního chlorethylového řetězce na atom kyslíku.
Anotace v angličtině
The theoretical part of the deteached diploma thesis is focused on farmacological active substances containing benzodiazepine or oxazine ring in their structure. Effects on the human body of the commonly used medicine are described below, as well as general methods of their synthesis. The practical part deals with preparation of 1,4-benzodiazepine and oxazino[3,2-c]quinolin-5-one derivates, when both synthetic methods are based on same quinoline-2,4-diones. To achieve desired products has been used intramolecular transformation of quinolin-2,4-diones to 1,4-benzodiazepines, to which effect 1,1,3,3 tetramethylguanidine in ethanol was used. For preparation of oxazines were used action of strong base, that caused cyclization of side chloroethyl chain to an oxygen atom.
benzodiazepine, quinolinone, farmacological usage, ring expansion, cyclization
Rozsah průvodní práce
56 s.
Jazyk
CZ
Anotace
Teoretická část předložené diplomové práce se zaměřuje na farmakologicky významné látky, které ve své struktuře obsahují benzodiazepinový či oxazinový skelet. U běžně užívaných léčiv je dále popsán jejich účinek na lidský organismus, stejně tak jako obecné metody jejich syntézy. Praktická část se zabývá syntézou derivátů 1,4-benzodiazepinů a oxazino[3,2-c]chinolin-5-onů, přičemž obě navržené syntetické metody vycházejí z totožných chinolin-2,4-dionů. Za účelem dosažení požadovaných derivátů benzodiazepinů byla v průběhu reakcí využita intramolekulární přeměna chinolin-2,4-dionů na 1,4-benzodiazepiny, která byla vyvolána účinkem 1,1,3,3-tetramethylguanidinu v prostředí ethanolu. Pro přípravu oxazinu bylo využito působení silné báze, která vyvolala cyklizaci postranního chlorethylového řetězce na atom kyslíku.
Anotace v angličtině
The theoretical part of the deteached diploma thesis is focused on farmacological active substances containing benzodiazepine or oxazine ring in their structure. Effects on the human body of the commonly used medicine are described below, as well as general methods of their synthesis. The practical part deals with preparation of 1,4-benzodiazepine and oxazino[3,2-c]quinolin-5-one derivates, when both synthetic methods are based on same quinoline-2,4-diones. To achieve desired products has been used intramolecular transformation of quinolin-2,4-diones to 1,4-benzodiazepines, to which effect 1,1,3,3 tetramethylguanidine in ethanol was used. For preparation of oxazines were used action of strong base, that caused cyclization of side chloroethyl chain to an oxygen atom.
benzodiazepine, quinolinone, farmacological usage, ring expansion, cyclization
Zásady pro vypracování
I. Teoretická část
Zpracujte literární rešerši zaměřenou na přípravu a biologické účinky analogů k připraveným derivátům v rámci DP.
II. Praktická část
Několik 4-hydroxychinolin-2(1H)-onů převeďte účinkem sulfurylchloridu na 3-chlorchinolin-2,4(1H,3H)-diony a ty následně nechte reagovat s ethanolaminem.
Za účelem syntézy nových heterocyklických sloučenin navrhněte a pokuste se připravit vhodně modifikované 3-(3-hydroxyethylamino)chinolin-2,4(1H,3H)-diony v dostatečném množství a ty nechte dále reagovat s vybranými reaktanty.
Vyhodnoťte výsledky experimentů a sepište diplomovou práci.
Zásady pro vypracování
I. Teoretická část
Zpracujte literární rešerši zaměřenou na přípravu a biologické účinky analogů k připraveným derivátům v rámci DP.
II. Praktická část
Několik 4-hydroxychinolin-2(1H)-onů převeďte účinkem sulfurylchloridu na 3-chlorchinolin-2,4(1H,3H)-diony a ty následně nechte reagovat s ethanolaminem.
Za účelem syntézy nových heterocyklických sloučenin navrhněte a pokuste se připravit vhodně modifikované 3-(3-hydroxyethylamino)chinolin-2,4(1H,3H)-diony v dostatečném množství a ty nechte dále reagovat s vybranými reaktanty.
Vyhodnoťte výsledky experimentů a sepište diplomovou práci.
Seznam doporučené literatury
KOVÁŘ, J., HUDLICKÝ, M., ERNEST, I.: Preparativní reakce v organické chemii. VIII. Molekulární přesmyky. 1. vyd. Nakladatelství Československé akademie věd. 1964.
KOVÁČ, J., KRUTOŠÍKOVÁ, A., KADA, R.: Chémia heterocyklických zlúčenin. 1. vyd. Bratislava: VEDA vydavatel'stvo Slovenskej akadémie vied. 1982.
ČERVINKA, O. a kolektiv: Mechanismy organických reakcí. 2. vyd. SNLT-Nakladatelství technické literatury. 1981.
KOVÁŘ, J., HUDLICKÝ, M., ERNEST, I.: Preparativní reakce v organické chemii. VIII. Molekulární přesmyky. 1. vyd. Nakladatelství Československé akademie věd. 1964.
KOVÁČ, J., KRUTOŠÍKOVÁ, A., KADA, R.: Chémia heterocyklických zlúčenin. 1. vyd. Bratislava: VEDA vydavatel'stvo Slovenskej akadémie vied. 1982.
ČERVINKA, O. a kolektiv: Mechanismy organických reakcí. 2. vyd. SNLT-Nakladatelství technické literatury. 1981.
Studentka představila komisi výsledky své diplomové práce. Poté byla komise seznámena s posudky a hodnocením vedoucího Ing. Romana Kimmela, Ph.D. (hodnocení: C - dobře) a oponenta Ing. Michala Rouchala, Ph.D. (hodnocení: C - dobře). V rámci posudků byly studentce položeny následující dotazy oponenta: 1) Na Obrázku 5 uvádíte strukturní vzorce vybraných benzodiazepinů používaných v klinické praxi. Jsou tyto látky podávány pacientům ve formě racemátů, jak je uvedeno na obrázku? ZODPOVĚZEN ZCELA. 2) Na straně 19 (Schéma 5) uvádíte Ugiho kondenzaci. Mohla byste, prosím, navrhnout mechanismus vzniku finálního benzodiazepinového derivátu, k němuž dochází reakcí sloučeniny vzniklé v prvním reakčním kroku s Ph3P v toluenu? ZODPOVĚZEN ZCELA. 3) Na straně 23 je schematicky znázorněna reakce alifatického 1,3-dienu s nitrosobenzenem. Ve výsledném produktu jsou znázorněny dva aromatické substituenty. Odkud pochází ten v poloze 3? ZODPOVĚZEN ZCELA. 4) Na straně 29 popisujete výsledky HC-HSQC a HC-HMBC NMR experimentů, bohužel předmětná spektra v rukopisu uvedena nejsou. Mohla byste nám je, prosím, ukázat a přiblížit nám závěry, které jste z nich vyvodila? ZODPOVĚZEN ZCELA. 5) Při redukci sloučeniny 6 jste použila 1,5 ekviv. NaBH4. Přesto probíhala redukce selektivně v poloze 4. Proč nedocházelo k redukci oxo skupiny na C2? Z jakého důvodu byla tato reakce provedena jen s látkou 6a? ZODPOVĚZEN ZCELA. 6) V rukopisu postrádám 2D NMR spektrum dokládající úspěšně provedenou cyklizaci za vzniku sloučeniny 8. Mohla byste toto spektrum doložit a přiblížit nám závěry, které jste z něj vyvodila? ZODPOVĚZEN ZCELA. 7) Ve výpisu spektrálních charakteristik nejsou u sloučenin 2a, 6a a 7a uvedeny výpisy NMR spekter. Z jakého důvodu nebyla měření provedena? ZODPOVĚZEN ZCELA. Poté byla vedena diskuze o diplomové práci, během které byly jednotlivými členy komise položeny následující dotazy: Doc. Vícha - V jaké poloze byly izolovány sloučeniny obsahující minimálně jedno stereogenní centrum? ZODPOVĚZEN ZCELA.