Jedním z velkých problémů protirakovinných léčiv je jejich systémová toxicita. Proto je snahou tyto léčiva zabudovat do vhodného nosiče, který by byl schopen léčivo enkapsulovat a uvolnit jej až v rakovinné tkáni. Jednou z možností je využítí nanogelu jako nosiče léčiv. Tato práce se zabývá přípravou nanogelů na bázi selektivně oxidované kyseliny hyaluronové přenášející rakovinné léčivo cisplatinu. Předmětem této práce je úprava podmínek syntézy těchto nanogelů za účelem získání co nejmenších částic. U nanogelů byla charakterizována velikosti hydrodynamického průměru jejich částic, zeta potenciálu a rychlost uvolňování in vitro.
Annotation in English
One of the big problems of anticancer drugs is their systemic toxicity. Today's effort aims to incorporate these drugs in a suitable carrier, which would be able to encapsulate this drug and release it after reaching cancer cells. One of the options is to use nanogels as drug carriers. In this work, we prepare nanogels from selectively oxidized hyaluronan which will carry cisplatin as its anticancer drug. The aim of this work is to modify nanogel synthesis conditions to obtain the smallest possible particles. Nanogels were characterized by hydrodynamic radius of their particles, zeta potential, and drug release rates in vitro.
Jedním z velkých problémů protirakovinných léčiv je jejich systémová toxicita. Proto je snahou tyto léčiva zabudovat do vhodného nosiče, který by byl schopen léčivo enkapsulovat a uvolnit jej až v rakovinné tkáni. Jednou z možností je využítí nanogelu jako nosiče léčiv. Tato práce se zabývá přípravou nanogelů na bázi selektivně oxidované kyseliny hyaluronové přenášející rakovinné léčivo cisplatinu. Předmětem této práce je úprava podmínek syntézy těchto nanogelů za účelem získání co nejmenších částic. U nanogelů byla charakterizována velikosti hydrodynamického průměru jejich částic, zeta potenciálu a rychlost uvolňování in vitro.
Annotation in English
One of the big problems of anticancer drugs is their systemic toxicity. Today's effort aims to incorporate these drugs in a suitable carrier, which would be able to encapsulate this drug and release it after reaching cancer cells. One of the options is to use nanogels as drug carriers. In this work, we prepare nanogels from selectively oxidized hyaluronan which will carry cisplatin as its anticancer drug. The aim of this work is to modify nanogel synthesis conditions to obtain the smallest possible particles. Nanogels were characterized by hydrodynamic radius of their particles, zeta potential, and drug release rates in vitro.
Oxidované polysacharidy a (bio)materiály na nich založené jsou výbornými nosiči různých biologicky aktivních látek, a to včetně protinádorových léčiv na bázi platiny. Tato léčiva jsou jedním z hlavních nástrojů pro terapii zhoubných nádorů, vykazují však velmi závažné vedlejší účinky. Konjugací léčiva na různé nanoformulace lze tyto nežádoucí účinky výrazně snížit a současně zvýšit efektivitu nasené látky vůči novotvarům díky pasivní akumulaci nanoformulací v tumoru v důsledku tzv. "enhanced permeability and retention" efektu. Další výhodou je možnost přípravy formulací s pozvolným uvolňováním léčiva, které tak zůstává v organismu déle, což dále umožňuje snížit celkovou dávku léčiva.
Cílem práce je příprava nanoformulací tvořených oxidovanou k. hyaluronovou a sloučeninami na bázi platiny, které budou sloužit zároveň jako modelové léčivo i síťovací činidlo. Kyselina hyaluronová bude modifikována pomocí regioselektivní oxidace, což značně zvýší její kapacitu pro přenos léčiv a schopnost síťovat. Dále bude připraven vhodný čtvercově-planární Pt(II) komplex zastupující v současnosti používaná protinádorová léčiva, který bude schopen síťovat řetězce oxidované k. hyaluronové a iniciovat tak vznik různých nano- či mikro- struktur. Bude studován hlavně vliv podmínek přípravy (teplota, koncentrace léčiva, pH) a molekulové hmotnosti k. hyaluronové na vlastnosti konjugátů. Vzniklé formulace budou analyzovány vhodnými fyzikálně-chemickými metodami pro stanovení jejich velikosti, morfologie a zeta potenciálu. Bude také sledován obsah léčiva a kinetika jeho uvolňování. Získáná data budou porovnána s literaturou, diskutována a bude vypracována literární rešerše na toto téma.
Research Plan
Oxidované polysacharidy a (bio)materiály na nich založené jsou výbornými nosiči různých biologicky aktivních látek, a to včetně protinádorových léčiv na bázi platiny. Tato léčiva jsou jedním z hlavních nástrojů pro terapii zhoubných nádorů, vykazují však velmi závažné vedlejší účinky. Konjugací léčiva na různé nanoformulace lze tyto nežádoucí účinky výrazně snížit a současně zvýšit efektivitu nasené látky vůči novotvarům díky pasivní akumulaci nanoformulací v tumoru v důsledku tzv. "enhanced permeability and retention" efektu. Další výhodou je možnost přípravy formulací s pozvolným uvolňováním léčiva, které tak zůstává v organismu déle, což dále umožňuje snížit celkovou dávku léčiva.
Cílem práce je příprava nanoformulací tvořených oxidovanou k. hyaluronovou a sloučeninami na bázi platiny, které budou sloužit zároveň jako modelové léčivo i síťovací činidlo. Kyselina hyaluronová bude modifikována pomocí regioselektivní oxidace, což značně zvýší její kapacitu pro přenos léčiv a schopnost síťovat. Dále bude připraven vhodný čtvercově-planární Pt(II) komplex zastupující v současnosti používaná protinádorová léčiva, který bude schopen síťovat řetězce oxidované k. hyaluronové a iniciovat tak vznik různých nano- či mikro- struktur. Bude studován hlavně vliv podmínek přípravy (teplota, koncentrace léčiva, pH) a molekulové hmotnosti k. hyaluronové na vlastnosti konjugátů. Vzniklé formulace budou analyzovány vhodnými fyzikálně-chemickými metodami pro stanovení jejich velikosti, morfologie a zeta potenciálu. Bude také sledován obsah léčiva a kinetika jeho uvolňování. Získáná data budou porovnána s literaturou, diskutována a bude vypracována literární rešerše na toto téma.
Recommended resources
Ohta, S.; Hiramoto, S.; Amano, Y.; Sato, M.; Suzuki, Y.; Shinohara, M.; Emoto, S.; Yamaguchi, H.; Ishigami, H.; Sakai, Y.; Kitayama, J.; Ito, T. Production of Cisplatin-Incorporating Hyaluronan Nanogels via Chelating Ligand?Metal Coordination. Bioconjugate Chem.2016, 27 (3), 504-508. https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.5b00674.
Xu, X.; Jha, A. K.; Harrington, D. A.; Farach-Carson, M. C.; Jia, X. Hyaluronic Acid-Based Hydrogels: From a Natural Polysaccharide to Complex Networks. Soft Matter2012, 8 (12), 3280-3294. https://doi.org/10.1039/C2SM06463D.
Münster, L.; Fojtů, M.; Capáková, Z.; Muchová, M.; Musilová, L.; Vaculovič, T.; Balvan, J.; Kuřitka, I.; Masařík, M.; Vícha, J. Oxidized Polysaccharides for Anticancer-Drug Delivery: What Is the Role of Structure? Carbohydrate Polymers2021, 257, 117562. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2020.117562.
Ohta, S.; Hiramoto, S.; Amano, Y.; Emoto, S.; Yamaguchi, H.; Ishigami, H.; Kitayama, J.; Ito, T. Intraperitoneal Delivery of Cisplatin via a Hyaluronan-Based Nanogel/in Situ Cross-Linkable Hydrogel Hybrid System for Peritoneal Dissemination of Gastric Cancer. Mol. Pharmaceutics2017, 14 (9), 3105–3113. https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.7b00349.
Recommended resources
Ohta, S.; Hiramoto, S.; Amano, Y.; Sato, M.; Suzuki, Y.; Shinohara, M.; Emoto, S.; Yamaguchi, H.; Ishigami, H.; Sakai, Y.; Kitayama, J.; Ito, T. Production of Cisplatin-Incorporating Hyaluronan Nanogels via Chelating Ligand?Metal Coordination. Bioconjugate Chem.2016, 27 (3), 504-508. https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.5b00674.
Xu, X.; Jha, A. K.; Harrington, D. A.; Farach-Carson, M. C.; Jia, X. Hyaluronic Acid-Based Hydrogels: From a Natural Polysaccharide to Complex Networks. Soft Matter2012, 8 (12), 3280-3294. https://doi.org/10.1039/C2SM06463D.
Münster, L.; Fojtů, M.; Capáková, Z.; Muchová, M.; Musilová, L.; Vaculovič, T.; Balvan, J.; Kuřitka, I.; Masařík, M.; Vícha, J. Oxidized Polysaccharides for Anticancer-Drug Delivery: What Is the Role of Structure? Carbohydrate Polymers2021, 257, 117562. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2020.117562.
Ohta, S.; Hiramoto, S.; Amano, Y.; Emoto, S.; Yamaguchi, H.; Ishigami, H.; Kitayama, J.; Ito, T. Intraperitoneal Delivery of Cisplatin via a Hyaluronan-Based Nanogel/in Situ Cross-Linkable Hydrogel Hybrid System for Peritoneal Dissemination of Gastric Cancer. Mol. Pharmaceutics2017, 14 (9), 3105–3113. https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.7b00349.
